原标题：鞍区和鞍上原发性垂体炎和自身免疫性疾病
《 Reviews in Endocrine and metabolic Disorders》杂志2018年12月 13日在线发表美国和德国的Gubbi S, Hannah-Shmouni F , Stratakis CA , Koch CA联合撰写的综述《鞍区和鞍上的原发性垂体炎和其他自身免疫性疾病。Primary hypophysitis and other autoimmune disorders of the sellar and suprasellar regions.》 （doi: 10.1007/s11154-018-9480-1.）
自身免疫介导的结构和功能性紊乱可影响垂体腺和下丘脑。这些自身免疫介导的疾病在女性中更为常见，通常发生在妊娠期或产后。自身免疫性疾病可以影响部分垂体或下丘脑，也可以涉及鞍区和鞍上结构。大多数病例由原发性垂体炎(PRH)组成。多年来，报告的原发性垂体炎（PRH）和相关疾病的病例，包括由免疫检查点抑制剂引起的垂体炎，数量有了惊人的增长。随着这些慢慢的变多的数据，越来越多聚焦关注在这些疾病的临床表现、生化和影像异常等各方面。无论如何，这些疾病仍然相对罕见。根据垂体细胞的类型或所受影响的鞍上区域，临床表现会有很大的不同。严重程度可从临床上的静止性(silent)的疾病到进展和迅速恶化和死亡，可能是由于未识别的中枢性肾上腺功能不全。虽然活检仍然是诊断这些疾病的金标准，但目前的实践标准是激素缺乏的生化评估和影像学研究。在某些情况下，这些疾病会自行消失，但治疗症状性疾病可能需要药物或手术干预。由于临床表现的细微性和广谱性，且往往是无症状的，以及这些疾病在临床实践中很少发生，很容易漏诊，可能会引起大量的致死致残率。因此，要有较强的临床意识，及时进行生化及影像学研究，开展及时治疗至为关键。本文综述了影响鞍区和鞍上结构的各种自身免疫性疾病及其诊断和治疗方法。
1介绍
内分泌系统，像人体其他任何器官系统一样，可能是自身免疫介导损伤的潜在靶体。其他几个身体部位的自身免疫性疾病临床表现为疼痛、肿胀、发红或炎症，自身免疫性内分泌病具有独特的临床表现，可以为激素缺乏或激素超量的症状。进一步复杂化的描述，临床表现往往是微妙的，如果没有及时评估，可能会漏诊自身免疫性内分泌疾病。
根据Witebsky定义的疾病的标准，自身免疫性是:1.出现循环自身抗体和/或细胞免疫介导的事件（demonstration of circulating autoantibodies and/or cellular immuno-mediated events）；2.出现靶器官淋巴细胞浸润（demonstration of lymphocytic infiltration in the target organs）；3 .自身抗原的识别与特征（identification and characterization of autoantigens）；4.对动物模型中注射该病的自身抗原出现血清或淋巴细胞的被动转移（induction of the disease in animal models with the injection of autoantigens and passive transfer by serum or lymphocytes） 。一些关于自身免疫介导造成内分泌系统紊乱的最早证据来自在1950年代的动物实验。在1951年，Voisin, Delaunay和Barber提供了第一个豚鼠自身免疫性睾丸炎的报道，接着，Freund，Lipton和Thompson发表了另一篇关于大鼠睾丸炎的报道。1957年，Witebsky等报道兔子甲状腺的自身抗体介导的甲状腺炎的证据，接着紧随其后的是相似的发现，在慢性甲状腺炎患者血清提取物中存在人体甲状腺得抗体。在1958年,Colover和Glynn制造了一种注射同种肾上腺引起豚鼠的“等同免疫iso-immune”性肾上腺炎的实验。
Goudie和Pinkerton在1962年第一个报道描述自身免疫介导的垂体炎。因此，垂体腺成为第四个对自身免疫介导的损伤有易感性的内分泌腺。总的来说,鞍区和鞍上区域的炎症可以称为垂体炎（hypophysitis,），广泛地分为原发性垂体炎(primary hypophysitis，PRH)，(常被称为特发性idiopathic)，属于一种自身免疫性疾病；或继发性垂体炎(secondary hypophysitis，SRH)。继发性垂体炎（SRH）是由局部或全身情况或药物(表1)引起的。
几种原发性垂体炎（PRH）的病例和鞍上自身免疫病变已经得到报道。到2008年3月，约500名原发性垂体炎（PRH）患者，在573篇文章中有过报道。到了2016年6月，报道的原发性垂体炎的病例总数增加一倍至1005例。原发性垂体炎可累及部分垂体前叶(原发性腺垂体炎primary adenohypophysitis，PAH；占65%)；垂体后叶(原发性漏斗部-神经垂体炎primary infundibulo-neurohypophysitis， PINH；占10%)，主要体现为尿崩症(diabetes insipidus，DI)；或整个垂体(原发性全垂体炎primary panhypophysitis，PPH； 占25%)。原发性腺垂体炎（PAH）可以表现为孤立性的激素缺乏（isolated hormonal deficiencies），包括促肾上腺皮质激素（ACTH），促甲状腺激素(TSH),促性腺激素（卵泡刺激素FSH；和促黄体生成素LH），生长激素(GH)，泌乳素(prolactin)的减少或缺乏，或激素超量，主要是由于垂体柄受压与多巴胺释放的下降和随后的不受限制的泌乳素分泌导致高催乳素血症(分离性高泌乳素血症disconnection hyperprolactinemia)或免疫介导的泌乳素细胞的破坏，可能与继发于泌乳素细胞裂解引起超生理的泌乳素水平有关。原发性垂体炎(PRH)可当作一个孤立的原发条件只影响垂体腺体，垂体柄或下丘脑，或与其他自身免疫性内分泌疾病，如Graves病或自身免疫性多腺综合征(APS)的各种亚型等一起出现(表1)。
从1997年至2016年6月共有1005例原发性垂体炎（PRH）患者被报道，63%的患者是通过手术病理，33%是根据临床和影像学标准，4%在尸检时得到确诊的。在发表的报道（包括病例报告或作为观察或前瞻性研究的一部分）中，原发性垂体炎有许多不同的形式。原发性垂体炎（PRH）最常见的形式是淋巴细胞性垂体炎(lymphocytic hypophysitis，LYH)。很长一段时间以来，原发性垂体炎（PRH）已经与淋巴细胞性垂体炎（LYH）这个词同义，自身免疫性垂体炎(autoimmune hypophysitisAIH)以及所有这些术语在一些手稿中被互换使用。然而，随着组织病理学发现的数据的增加，众所周知，随着新的自身免疫性垂体炎（AIH）不一样已被识别，淋巴细胞性垂体炎（LYH）实际上只是原发性垂体炎（PRH）的一部分。其他的原发性垂体炎还包括肉芽肿性垂体炎(granulomatous hypophysitis，GRH)，黄色瘤性垂体炎(granulomatous hypophysitis，XH)，坏死性垂体炎(necrotizing Hypophysitis，NH) IgG4介导的垂体炎(IgG4H)和药物引起的垂体炎。本综述中，作者对原发性自生免疫性垂体炎进行概述，着重在淋巴细胞性垂体炎（LYH）。
表1垂体炎的分类
原发性(自身免疫性或特发性)
•淋巴细胞性垂体炎
•肉芽肿性垂体炎
•黄色瘤性垂体炎
•IgG-4介导的(浆细胞性)垂体炎(孤立性或全身性)
•坏死性垂体炎
•混合形式(淋巴肉芽肿性；黄色瘤肉芽肿性)
继发性垂体炎
•与其他内分泌疾病相关的自身免疫性垂体炎（AIH）:
—自身免疫性多腺综合征- I, II, III, IV
—自身免疫性甲状腺疾病(桥本Hashimoto氏甲状腺炎和Graves病)
—自身免疫性肾上腺炎
—1型糖尿病
•与全身系统性疾病相关的自身免疫性垂体炎（AIH）
— Erdheim-Chester病（细胞来源不明的非朗格罕组织细胞增多症）
— 风湿病(例如:结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮等)
—血管炎(例如:颞动脉炎)
—原发性胆汁性肝硬化
— 萎缩性胃炎
—视神经炎
—心肌炎
—IgG4-相关性疾病
—朗格汉斯细胞组织细胞增生症
—罗道（Rosai-Dorfman）疾病
—疼痛性眼肌麻痹(Tolosa-Hunt）综合征
—非梅毒性角膜炎和前庭听觉综合征（Cogan综合征）
—胸腺瘤(抗pit1抗体综合征)
•继发于药物的自身免疫性垂体炎（AIH）
—免疫检查点抑制剂
—干扰素（Interferon）-α
—利巴韦林
—优特克诺（Ustekinumab）单抗
•继发于鞍区和/或鞍上病变的自身免疫性垂体炎
—生殖细胞瘤
—Rathke裂囊肿
—颅咽管瘤
—垂体腺瘤
—垂体卒中
—垂体增生
—原发性垂体淋巴瘤
—神经胶质瘤
—脑膜瘤
—垂体细胞瘤
—脊索瘤
—畸胎瘤
—皮样囊肿
—表皮样囊肿
•继发于感染的自身免疫性疾病
—结核病
—梅毒
—病毒
—寄生虫
—脓肿
2淋巴细胞性垂体炎
绝大多数的原发性自身免疫性鞍区和鞍上疾病包括淋巴细胞性垂体炎(LYH)，因此，在文献中经常被称为原发性垂体炎（PRH）或自身免疫性垂体炎（AIH），可以互换。淋巴细胞性垂体炎（LYH）是最常见的影响垂体腺、垂体柄和/或下丘脑的原发性慢性炎症，比其他形式的原发性垂体炎，例如肉芽肿性垂体炎(GRH)或黄色瘤性垂体炎（XH），出现得更为频繁。这种紊乱的特征是淋巴细胞和浆细胞浸润垂体腺，并可在浸润累及部位的基础上进一步有特征性的表现:垂体前叶(淋巴细胞性腺垂体炎，LAH)或垂体后叶(淋巴细胞性漏斗部神经垂体炎，LINH)，或垂体前后叶合并病变(淋巴细胞性全垂体炎，LPH)。临床表现会有很大的不同，从无症状的自我限制的情况到引起一项或多项永久性垂体激素缺乏、由于占位效应所致颅神经功能障碍、或更严重的并发症，比如肾上腺危象可危及生命或致命。
2.1历史
Simmonds在1917年最早描述在人类垂体组织的组织学标本中的淋巴细胞的累积。在1962年第一次报道淋巴细胞性垂体炎（LYH），一例有桥本甲状腺炎病史2的2岁女性出现淋巴细胞性垂体炎（LYH）产后14个月，阑尾切除术后循环衰竭死亡。尸体解剖显示垂体萎缩，组织学证据显示部分垂体前叶有淋巴细胞浸润。肾上腺腺体可能是由于中枢性肾上腺功能不全而明显萎缩无法定位，，最有可能导致循环性休克。这个病人同时存在甲状腺炎，作者怀疑存在免疫机制异常。Rupp和Paschiks报道另一例多发性内分泌病伴弥漫性淋巴细胞浸润和垂体腺纤维化，因肾上腺危象而死亡的病人，有持续性的低钙血症。Cosman等报道3例组织病理学证实为淋巴细胞性垂体炎(LYH)患者,所有这 3例患者都在产后6个月内出现鞍区占位效应的症状表现。大约20个初次报道的自身免疫性垂体炎AIH/淋巴细胞性垂体炎LYH仅发生于女性，第一例为组织学诊断的淋巴细胞性垂体炎男性患者在1987年由Guay等人报道，一名54岁的男性表现出了疲劳和阳痿（impotence），血清TSH，皮质醇和睾酮水平低。接着在1991年第二个报道活检证实一名男性淋巴细胞性垂体炎患者表现为阳痿和尿崩症。不久之后,更
多男性淋巴细胞性垂体炎病例出现。
Quencer在1980年第一次描述淋巴细胞性腺垂体（LAH）炎，在1970年，在一位产后5个月患有高泌乳素血症的妇女摘除的垂体腺的病理检查中，Saito等根据尸检发现无渴感性尿崩症（adipsic DI）病人垂体后叶淋巴细胞和浆细胞浸润，描述了第一例淋巴细胞性漏斗部神经垂体炎（LINH）。淋巴细胞性全垂体炎（LPH）在1991年被报道，一例40岁男性，表现为尿崩症和性腺功能低下，接受经蝶窦垂体切除术。组织病理学显示腺垂体和神经垂体均有淋巴细胞浸润。由于这些早期报告，随着对这种病情情况的认识增加，大量的淋巴细胞性垂体炎（LY）H病例已被报道，以及疾病发病率似乎比以前认为的高得多。截至2005年，Caturegli等回顾了379例，到了2008年，他随访到750例。自2017年以来，已经有许多来自不同国家的研究报告新的淋巴细胞性垂体炎（LYH）的病例。
2.2流行病学
淋巴细胞性垂体炎（LYH）是原发性垂体炎最常见的形式，2016年最大组的经活检证实的原发性垂体炎（PRH）患者报告中有631例患者，淋巴细胞性垂体炎的患病率为68%。大多数先前的文献估计原发性垂体炎的71.8%为淋巴细胞性垂体炎（LYH）引起的。从最近的一系列病例分析报告中，作者发现不一样原发性垂体炎中淋巴细胞性垂体炎（LYH）的患病率为76% - 86%。遗憾的是，真正流行淋巴细胞性垂体炎（LYH）很难预测，有几个原因:一个是有几个亚临床的病例可能无法诊断，特别是在较早的文献中，而且可能有几个报告，并没有将；淋巴细胞性垂体炎（LYH）与其他形式的原发性垂体炎（PRH）区分开来，而是有以原发性垂体炎（PRH）或自身免疫性垂体炎（AIH）统称报告。此外，垂体活检并不是诊断这个情况的常规方法。尽管如此，总的来说淋巴细胞性垂体炎（LYH）和原发性垂体炎（PRH）的发病率和患病率在过去的几十年里，一直在增加，主要是由于非侵袭性垂体影像学和经蝶入路垂体手术的增加。基于人口的数据目前还不足以确定这种疾病的发病率任何地理或种族差异，仅仅是因为淋巴细胞性垂体炎（LYH）/原发性垂体炎（PRH）仍然是一个罕见的情况。从1970年到1996年在德国的2500例手术垂体标本分析显示，其中淋巴细胞性垂体炎（LYH） 6例(0.24%)另一项Charlottesville所作的研究从1992年至2003年，在2000例接受经蝶窦垂体切除术患者中发现13例原发性垂体炎（PRH）。然而，更近期的多个方面数据显示，在样本人群中，淋巴细胞性垂体炎（LYH）/原发性垂体炎（PRH）的发生率约≧0.8%。在英国Nottingham进行的对15年间619例连续的垂体手术分析，发现原发性垂体炎的患病率为0.8%(5例)，预测每年的自身免疫性垂体炎（AIH）的发生率为九百万分之一。Johns Hopkins医院从1986年到2004年的病理档案在回顾中从905例连的续垂体标本中发现原发性垂体炎（PRH）的患病率为0.88%。在最近一项2017年对在三级医院垂体单元的2400名患者进行评估的前瞻性研究中，报告21例自身免疫性垂体炎（AIH），预计发病率为0.87%。然而，在这些研究中，许多没有以原发性垂体炎（PRH）的组织学亚型为特点和淋巴细胞性垂体炎（LYH）本身的实际发病率可能是不同的。事实上，由于疾病通常是无症状的和亚临床性质的，这种疾病的真正患病率或发病率最有可能被低估了。
淋巴细胞性垂体炎（LYH）的发病率通常与怀孕有关，约57%的女性在怀孕或产后期间会出现。大多数病例在妊娠最后三个月或产后头两个月出现。然而，随着更多病例的报告，已知淋巴细胞性垂体炎（LYH）是在其他年龄组的女性以及男性中也有发生。总的来说。淋巴细胞性垂体炎（LYH）在女性中更为常见，女性与男性的比例为5:1。截至2008年，淋巴细胞性垂体炎（LYH）亚型，淋巴细胞性腺垂体炎LAH、淋巴细胞性漏斗部神经垂体炎LINH、和淋巴细胞性全垂体炎 LPH女性与男性的比例分别为4.3:1、1.3:1和1.7:1。在过去的20年里，有几份报告报告了平均诊断的淋巴细胞性垂体炎（LYH）女性的年龄在35±13岁，和男性在45±14岁。淋巴细胞性垂体炎（LYH）已经被报道跨越多个种族，包括白种人，非洲人，亚洲人和南亚人群。在儿童中，淋巴细胞性垂体炎（LYH）是罕见的。报告截止2010年，来自36篇的报道中至少96例淋巴细胞性垂体炎（LYH）为18岁以下的儿童。淋巴细胞性垂体炎（LYH）在老年人中并不常见，从1996年到2017年，报道的老年病例有16例。虽然在妊娠期会流行，淋巴细胞性垂体炎（LYH）大多未被证明会引起妊娠或胎儿的不良反应结果，已确诊为淋巴细胞性垂体炎（LYH）的孕妇仍可继续妊娠。相反，已经证明淋巴细胞性垂体炎（LYH）发生在一次怀孕中并在随后的怀孕期间缓解。然而，最近也有一份患者连续妊娠淋巴细胞性垂体炎（LYH）复发的报告道。
2淋巴细胞性垂体炎
2.3病理生理学
淋巴细胞性垂体炎（LYH）被认为是由自身免疫抗体介导的垂体前叶或垂体后叶的破坏，导致部分性或全垂体功能低下。光学显微镜发现6例原发性垂体炎（PRH）表现为由成熟的淋巴细胞和浆细胞的垂体浸润，主要在间隙组织（interstitium），部分在腺泡中，还有后叶和垂体囊（capsule）。所有这些病例都证明有不同程度的纤维化。淋巴细胞中T细胞占主导地位，CD45RO和CD43标志物阳性，用免疫组化染色证实有残留的腺垂体细胞，最重要的包含泌乳素细胞和生长激素细胞。淋巴细胞可以聚集形成具有生发中心的淋巴滤泡，且有不同程度的纤维化累及垂体腺的不同区域，也可能是浆细胞和/或巨噬细胞浸润。电子显微镜可以显示腺垂体细胞受损，腺泡破裂，其中一些细胞可能含有扩大的溶酶体或嗜酸性细胞变化。
在人类中，淋巴细胞性垂体炎（LYH）的自然史及其对垂体形态的影响，尚不清楚，主要是由于数据纵向稀疏。然而，研究已经通过动物分析模拟淋巴细胞性垂体炎来阐明垂体内的顽固性疾病的解剖变化。在18只显示类似何杰金氏病的网状细胞肉瘤的发生率很高 的SJL小鼠中，通过注射垂体蛋白免疫诱导产生自身免疫性垂体炎（AIH） 。在疾病的早期阶段进行MRI检查，所有免疫的小鼠出现明显的垂体体积增大。78%的小鼠垂体体积然后逐渐缩小，在5个月后，留下一个空蝶鞍，22%的小鼠垂体体积迅速下降，垂体出现区域性坏死和出血，类似于垂体卒中。因此淋巴细胞性垂体炎（LYH）可能会在人类垂体形态中也有相似的过程。事实上，人类淋巴细胞性垂体炎数年后在MRI上已经发现有一些进展为空蝶鞍的证据。观察到淋巴细胞性垂体炎（LYH）和某些人类白细胞抗原HLA等位基因中被报道得最频繁的HLA-DR4和DR5之间的联系，接着最近有报道HLA-DQ8和DR53在散发性淋巴细胞性垂体炎患者中存在关联。
2.4临床表现
识别淋巴细胞性垂体炎（LYH）的体征和症状是至关重要的，从而及时进行生化和影像评估，并提供及时治疗。临床诊断淋巴细胞性垂体炎（LYH）/原发性垂体炎（PRH）会具有挑战性，因为表现可能是微妙的或个体化的甚至可能是无症状的，但是淋巴细胞性垂体炎（LYH）/原发性垂体炎（PRH）漏诊或未治疗的结果可能同样严重会致死。淋巴细胞性垂体炎（LYH）/原发性垂体炎（PRH）各种症状发生的频率跟着时间的推移，在不断变化，但慢慢的变多的病例正在得到诊断。在1995年，Thodou等在对16例原发性垂体炎（PRH）患者临床早期表现的回顾中，63%的患者出现垂体前叶功能障碍，56%表现出占位效应，38%出现高泌乳素血症和19%的患者出现尿崩症。后来，492例患者的多个方面数据显示占位效应，如更为常见(58%)的是头痛或视觉障碍，其次(44%)是垂体功能低下的症状，尿崩症(31%)和高泌乳素血症(18%)。占位效应的影响可以侵袭海绵窦导致动眼神经III、滑车神经IV或外展神经VI等颅神经麻痹。
已有来自世界不同地区的最新数据报告，这些症状出现的频率不同(表2)。印度的一项研究在诊断自发性垂体炎（AIH）时出现下列症状:83.3%鞍区肿块扩展，58.3%患者垂体前叶功能障碍，16.7%患者出现尿崩症，但有趣的是，观察到41.7%的患者出现高泌乳素血症。回顾性横断面队列研究中的76例德国自身免疫性垂体炎（AIH）患者中54%出现尿崩症， 50%有头痛，18%有体重增加，62%有中枢性腺功能低下。在最近对21例自身免疫性垂体炎（AIH）患者的前瞻性研究中，4例（19%）的患者有视力障碍，5例(23.8%)患者有头痛， 10例(47.6%)患者有多饮/多尿症，8例(38.1%)患者月经稀发、闭经或性欲减退，10例患者出现乏力(47.6%)。在同一队列，观察到同时存在自身免疫内分泌疾病；3例为自身免疫性多内分泌腺综合征IV型(APS-IV)；4例为自身免疫性甲状腺炎；1例为Graves病，其他为自身免疫疾病如系统性红斑狼疮等，原发性胆汁性肝硬化，干燥综合征，混合结缔组织病，自身免疫性萎缩性胃炎，乳糜泻（celiac disease）在一些队列研究对象中也很普遍。在最近出版的对22例自身免疫性垂体炎患者的从1993年至2015年临床资料的回顾性分析中，发现头痛是最常见的症状(59%)，其次是闭经/勃起功能障碍(59%)，复视(27%)。高钙血症,虽然罕见，已被报道会在少数自身免疫性垂体炎病例中发生，而没有一点其他已知使血清钙的增加的潜在病因。这一发现在似乎没再次出现在其他原因引起的垂体功能衰竭中，而是独特地在上述报道中与甲状腺炎并发甲亢和中枢性肾上腺功能不全伴淋巴细胞性垂体炎同时发生。这种机制被认为是一种钙从骨骼流入血液循环增加，肾脏钙排泄减少，淋巴细胞性垂体炎导致肾上腺功能不全引起近端肾小管的再吸收增加联合作用的结果。产后泌乳失败是垂体炎的一个重要的临床线索。其他不太常见的症状包括下丘脑功能障碍引起获得性体重增加(中枢性肥胖)和体温失调。
在淋巴细胞性腺垂体炎（LAH）中，文献报道的最常见的是ACTH缺乏，，其次是TSH低下，促性腺激素低下，泌乳素异常。这是一个与其他垂体功能低下的原因重要的区别，促肾上腺皮质激素和促甲状腺激素对损伤似乎更有抵抗性。Caturegli等回顾了1917年至2016年所有的文献报道的原发性自身免疫性垂体炎患者类型，发现以下顺序的激素缺乏:中枢性肾上腺功能不全(60%)，中枢性腺功能低下(55%)、中枢性甲状腺功能减退症(52%)、高泌乳素血症(37%)， GH缺乏症(38%)。另一个大型评估从1962年至2004年发表的370篇报道的379例淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH患者的文章中发现中枢性的肾上腺功能不全的患病率占42%，中枢性甲状腺功能低下占18%，12%的患者为中枢性性腺功能减退，11%的患者为不能哺乳，23%出现高泌乳素血症的患者伴有淋巴细胞性腺垂体炎（LAH）。随着更多关于淋巴细胞性垂体炎（LYH）的研究发表，从过去十年的研究中(表3)，能注意到不同的垂体激素轴受累频率不同。
从2006年至2012年对24例原发性垂体炎（PRH）患者进行的回顾性分析，研究显示75%的患者为肾上腺轴功能紊乱，58.3%的患者为甲状腺轴功能紊乱，50%的患者为促性腺激素轴功能紊乱。另一个德国全国性的回顾性研究发现在24例组织病理学证实淋巴细胞性垂体炎患者中，57%的患者有中枢性性腺功能低下，57%有中枢性甲状腺功能低下，48%有中枢性肾上腺功能不全，41%的患者存在GH缺乏症。在最近的对22例淋巴细胞性腺垂体炎（LAH）和淋巴细胞性全垂体炎（LPH）患者的回顾性临床研究中，32%患者为中枢性促性腺激素缺乏症，23%有ACTH低下，14%有TSH低下, 9%有GH缺乏症，36%有高泌乳素血症。2000年代初期的报告估计约98%淋巴细胞性漏斗部神经垂体炎和83%的淋巴细胞性全垂体炎（LPH）的患者会出现尿崩症症状。最新报道的813例患者中发现原发性垂体炎（PRH）患者中枢性尿崩症（DI）的患病率为39%。在一项对12例连续的使用糖皮质激素治疗的原发性漏斗部神经垂体炎（PINH）患者的研究中，50%的无尿崩症的原发性全垂体炎（PPH）患者对治疗有效应应，其余50%的尿崩症伴原发性全垂体炎（PPH）患者无法恢复垂体功能。患有原发性漏斗部神经垂体炎（PINH）伴尿崩症的患者，100%的病人的尿崩症治疗失败了无法解决。因此，中枢性尿崩症可能是原发性漏斗部神经垂体炎（PINH）对糖皮质激素治疗效应的负的预后因素。
2.5诊断评价
对淋巴细胞性垂体炎提供一个明确的诊断的唯一确切的方法，通过对垂体的活检和组织病理学检查。然而，这样的一个过程需要病人接受手术，确实有侵袭性，许多情况可能是不必要的，除非活检的治疗结果大大超过其风险。临床高度怀疑时必需检测潜在的瞬时变化的内分泌异常或炎症压迫特征，及时启动保守治疗能够尽可能的防止垂体手术的风险。因此,按照内分泌学会实践指南，目前对淋巴细胞性垂体炎（LYH）或任何形式的原发性垂体炎（PRH）的诊断检查的实践中包括生化评估垂体起源的激素(ACTH, TSH, FSH, LH, GH，催乳素、抗利尿激素）缺乏，或来自靶器官的激素(胰岛素生长因子-1，皮质醇，游离甲状腺素，雌二醇，孕酮，总睾酮和游离睾酮，血清电解质，血/尿渗透压，和血清葡萄糖)缺乏。必须要格外注意的是，随机的ACTH和皮质醇的测量不足以确定中枢性肾上腺功能不全的情况。虽然在早期中枢性肾上腺功能不全时，ACTH刺激试验可以给出假阴性的结果，应考虑在所有疑似病例中进行ACTH刺激试验，以便发现中枢性肾上腺功能不全，而不是排除中枢性肾上腺功能不全。虽然胰岛素耐受测试被认为是诊断中枢性肾上腺功能不全的金标准检查，但由于包括严重低血糖等固有的风险，很少使用。用于检测形态异常的影像学研究，以磁共振成像(MRI)为主，在成像技术中应优先考虑。视野检测对于评估占位效应对视神经交叉的影响是重要的。垂体抗体(PitAb)和下丘脑抗体的测量在淋巴细胞性垂体炎的诊断和治疗中尚未找到合适的地位。因此，目前淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH是排除其他形式的原发性垂体障碍和继发性垂体炎后的诊断。
MRI在淋巴细胞性垂体炎的辅助诊断中起着关键作用，特别是淋巴细胞性垂体炎LYH与包括垂体腺瘤等更为常见发生的垂体疾病的鉴别。直到1988年，计算机断层扫描仍是垂体成像主要选择的诊断方法，但现在MRI是淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH放射影像学评价的医疗标准。在磁共振成像上，测量到的正常的垂体垂直直径在8-10mm之间。对比增强前正常的垂体的T1加权MRI图像显示腺垂体信号均匀，和由于垂体后叶细胞的磷脂质（phospholipids）的作用和由于水与抗利尿激素或后叶激素转运蛋白（neurophysins）的相互作用，漏斗部垂体出现高信号，也被称为“亮点bright spot”(图1)。这些差异在钆剂注入后消失，整个垂体腺均匀增强。然而，必须要格外注意的是8-25%的人群可能在基线处没有亮点；因此，依赖亮点状态进行评价时，所有垂体炎患者不应该排除对激素紊乱的生化检查。
图1鞍区及鞍上区域正常垂体及不同程度的垂体炎
在一项对646名原发性垂体炎（PRH）患者的调查中，高达98%的患者MRI上有表现异常。尽管磁共振有能力提供垂体解剖较细致的细节，垂体腺瘤与淋巴细胞性垂体炎LYH或任何原发性垂体炎PRH的鉴别仍然具有相当的挑战性。在一个单中心研究的16例接受经蝶窦垂体切除术的淋巴细胞性垂体炎（LYH）患者中，37.5%(6例)术前诊断为垂体腺瘤。1995年，Ahmadi等报道5例淋巴细胞性垂体炎（LYH）患者对比增强后的垂体MRI的表现 ，包括出现分叶状（lobulated appearance），垂体明显增强，沿漏斗部增强，以及邻近的硬脑膜强化。淋巴细胞性腺垂体炎（LAH）通常MRI表现为对称的垂体增大，对比增强前腺垂体均匀同质性，以及表现为受累及区域条带状沿硬脑膜的强化，称为“硬脑膜尾征（dural tail）”或“脑膜尾征（meningeal tail）” 。对于淋巴细胞性漏斗部神经垂体炎，可出现后叶部份肿胀，下丘脑正中隆起的水平垂体柄>3 mm的增粗，或T1高信号缺失。Gutenberg等设计了一种放射影像学评分来区分垂体腺瘤与自身免疫性垂体炎（AIH），发现8个显著的预测因子能正确地将这两个疾病分类。在该研究中，以妊娠晚期症状起病发生率较高，较高的钆剂摄取，垂体后叶的亮点消失，垂体柄增粗，垂体柄体积增大指向原发性垂体炎，而而不对称的鞍区病变，垂体体积较大、蝶窦黏膜肿胀有利于垂体腺瘤的诊断。
尽管淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH有几个MRI特征，但有几种病理影像学表现垂体腺瘤，甚至在一般的情况下的垂体也可能发生。例如，在淋巴细胞性腺垂体炎（LAH）中所见的腺体均匀增强，也可以发生在垂体大腺瘤继发炎症，三分之一的正常老年人可有T1高信号消失，伴有炎症或肿瘤过程时有T1高信号也会消失。一些淋巴细胞性垂体炎（LYH）病例也可以出现类似Rathke 裂囊肿的囊性区域。总的来说，垂体MRI表现并不能完全将淋巴细胞性垂体炎（LYH）与垂体腺瘤区分。但目前，MRI是最好的非侵袭性检查方式，在大多数情况下能够成功指导临床医生进行保守治疗和手术治疗的对比对淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH开展下一步治疗。基于上述讨论，一些淋巴细胞性垂体炎LYH很常见的特点可能有助于区别于垂体腺瘤:造影前信号均匀，完整的鞍底，垂体柄增粗，均匀强化，垂体后叶高信号缺失。
与其他自身免疫性内分泌疾病需要起疾病诊治及其重要的作用的测量自身抗体不同，淋巴细胞性垂体炎LYH的诊断和治疗目前不是由对垂体的自身抗体的测量来驱动。目前垂体抗体PitAB在其他人体组织中表达广泛，没有特定的致病性抗原的靶点，诊断的敏感性(64%)和特异性(86%)较低，临床实用性有限。Crock证实PitAb对70%活检证实的淋巴细胞性垂体炎（LYH）患者血清中49-kDa垂体胞浆蛋白有反应，和通过免疫印迹法活组织检查证实该疾病的50%的患者对40-kDa细胞浆蛋白有反应性。在对垂体抗体阳性的110例患者的研究中，102例患者接受动态垂体检测，36例患者发现有生长激素缺乏。最近的一项研究发现自身免疫性原发性垂体炎（AIPH）出现抗核抗体和可提取自身免疫性原发性垂体炎（AIPH）患者的核抗原的频率更高。但是，在同一个研究中，自身免疫性垂体炎AIH各亚型和存在垂体抗体PitAb或抗下丘脑抗体之间没有相关性。此外，在Sheehan综合征和垂体肿瘤患者中，还发现抗ACTH、TSH和GH的垂体抗体（PitAb）,而存在这些激素特异性抗体并没有与各自的激素缺乏相关。虽然任何形式的垂体疾病都普遍存在较高的垂体抗体（PitAb），但不能相互区分垂体疾病。虽然已经观察到几种垂体抗体和抗下丘脑激素抗体，目前并没有被常规利用。HLA等位基因的检测可能对增强淋巴细胞性垂体炎LYH的临床和实验室诊断起一定的作用。最近,分别在87%和80%的偶发性淋巴细胞性垂体炎LYH患者中发现HLADQ8和DR53，表达HLADQ8标记物的淋巴细胞性垂体炎LYH患者与不一样的鞍区肿块患者法人优势比比较高23.1倍。还需要进一步的研究来阐明在怀疑淋巴细胞性垂体炎LYH时检测人类白细胞抗原（HLA）的作用。
淋巴细胞性垂体炎患者中在影像成像中发现空蝶鞍的可能性更大。在高达75%的原发性空蝶鞍患者中发现垂体抗体，血清中存在垂体抗体和垂体功能低下已被证明与原发性空蝶鞍有重要的正相关关系。尽管人类的纵向数据很少，但空蝶鞍已在动物研究中被证明是自身免疫性垂体炎AIH的结果。虽然活检可以显示淋巴细胞对垂体的浸润，长期存在的淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH可能会导致显著的腺体纤维化(图2)。晚期的发现在垂体卒中(Sheehan综合征)的病例中也可观察到，也可发生在围产期，就像几个淋巴细胞性垂体炎LYH的病例那样。
图2鞍区及鞍上区域正常垂体及不同阶段的垂体炎
a) Adenohypophysitis,腺垂体炎；b) Infundibuloneurohypophysitis,漏斗部-神经垂体炎；C )Panhypophysitis,全垂体炎； Pituitary fibrosis and empty sella,垂体纤维化和空蝶鞍
2.6治疗
大多数情况下淋巴细胞性垂体炎（LYH）会自行缓解，某些患者鞍区受压症状会自行改善和/或垂体功能部分性恢复。目前的实践的目的是治疗垂体功能低下的症状或占位效应引起症状的淋巴细胞性垂体炎（LYH），对临床上无症状的进行保守治疗。垂体激素替代是部分性或全垂体功能低下的主要治疗方法，应该考虑对所有患者进行彻底的生化评估。按照现有指南对激素缺乏应使用替代治疗。前瞻性研究已表明甲泼尼松的脉冲剂量能改善垂体前后叶的功能障碍，原发性垂体炎患者鞍区肿块缩小或垂体柄变细。有一些最近的证据表明，尿崩症症状是相对有治疗抵抗性的。总的来说，全部的或部分性的垂体前叶功能倾向于在糖皮质激素治疗后恢复。因为中枢性肾上腺功能不全和甲状腺功能低下倾向于在病程早期出现，应该优先考虑糖皮质激素替代治疗，甚至在左旋甲状腺素治疗之前以预防理论上甲状腺素引起的肾上腺危象的危险。死亡率(7%)可能与未诊断的肾上腺功能不全有关。节制糖皮质激素的药物（Glucocorticoid-sparing agents）如利妥昔单抗，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤和环孢霉素A已经成功应用于原发性垂体炎。通常保留立体定向放射治疗和/或经蝶窦手术针对也许会出现的严重危及生命的病例，有视野缺损或颅内神经麻痹或医学上无效应的患者。在保守治疗下，27%患者垂体功能恢复，46%患者出现放射影像上病灶缩小在和4%的患者完全缓解。(无论是药物还是外科)治疗，88%的患者的放射影像学证据显示改善，17%的患者垂体功能低下改善。观察到垂体功能的恢复减低，可能因为自身免疫过程已经引起永久性的损伤。事实上，72%的淋巴细胞性垂体炎LYH/原发性垂体炎PRH患者最终将需要长期的激素替代治疗。图3提供症状性原发性垂体炎的诊治流程。
3 鉴别诊断
表1垂体炎的分类
原发性(自身免疫性或特发性)
•淋巴细胞性垂体炎
•肉芽肿性垂体炎
•黄色瘤性垂体炎
•IgG-4介导的(浆细胞性)垂体炎(孤立性或全身性)
•坏死性垂体炎
•混合形式(淋巴肉芽肿性；黄色瘤肉芽肿性)
继发性垂体炎
•与其他内分泌疾病相关的自身免疫性垂体炎（AIH）:
—自身免疫性多腺综合征- I, II, III, IV
—自身免疫性甲状腺疾病(桥本Hashimoto氏甲状腺炎和Graves病)
—自身免疫性肾上腺炎
—1型糖尿病
•与全身系统性疾病相关的自身免疫性垂体炎（AIH）
— Erdheim-Chester病（细胞来源不明的非朗格罕组织细胞增多症）
— 风湿病(例如:结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮等)
—血管炎(例如:颞动脉炎)
—原发性胆汁性肝硬化
— 萎缩性胃炎
—视神经炎
—心肌炎
—IgG4-相关性疾病
—朗格汉斯细胞组织细胞增生症
—罗道（Rosai-Dorfman）疾病
—疼痛性眼肌麻痹(Tolosa-Hunt）综合征
—非梅毒性角膜炎和前庭听觉综合征（Cogan综合征）
—胸腺瘤(抗pit1抗体综合征)
•继发于药物的自身免疫性垂体炎（AIH）
—免疫检查点抑制剂
—干扰素（Interferon）-α
—利巴韦林
—优特克诺（Ustekinumab）单抗
•继发于鞍区和/或鞍上病变的自身免疫性垂体炎
—生殖细胞瘤
—Rathke裂囊肿
—颅咽管瘤
—垂体腺瘤
—垂体卒中
—垂体增生
—原发性垂体淋巴瘤
—神经胶质瘤
—脑膜瘤
—垂体细胞瘤
—脊索瘤
—畸胎瘤
—皮样囊肿
—表皮样囊肿
•继发于感染的自身免疫性疾病
—结核病
—梅毒
—病毒
—寄生虫
—脓肿
淋巴细胞性垂体炎（LYH）的鉴别诊断广泛(表1)。垂体炎性病变可伪装为垂体腺瘤，垂体增生或垂体浸润，可表现为肿块或具有以上详细的影像学表现。垂体炎的鉴别诊断包括如表1所示原因引起的原发性和继发性垂体炎。磁共振成像是怀疑垂体炎时的技术选择，主要的鉴别诊断为垂体腺瘤，生殖细胞瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，Erdheim-Chester病，转移性疾病和免疫检查点抑制剂的使用(表1)。
这些病变可以表现与淋巴细胞性垂体炎（LYH）具体如上详细所述的表现相似，有不同的体征和症状，通常是由激素缺乏所引起的和/或相邻结构的受压。在IgG4H和垂体肿瘤的背景下，垂体浸润并非弥散在垂体腺，而是在病变周围，这是组织病理学上的一个显著特征。有几个疾病进程可以类拟原发性垂体炎的影像发现结果，但在性质丧并非自身免疫性，包括儿童、青少年垂体的生理性肥大，围绝经期妇女与妊娠，Sheehan综合征起病时，与严重的，未经治疗的原发性甲状腺功能减退症有关的甲状腺增生。
与原发性垂体炎（PRH）保持一致的重要的MRI预测因子能够在一定程度上帮助区别垂体腺瘤。这些病变往往表现为垂体均匀增大、对比剂增强前MRI上的对称性鞍上扩张(图1)。其他特点包括鞍上扩展视交叉受压移位，垂体柄茎增厚无偏向移位，如累及垂体后叶神经垂体亮点丧失，垂体萎缩或纤维化，可能会引起空蝶鞍。在MRI增强后，可以出现强烈的均匀的垂体肿块强化伴硬脑膜尾征。硬脑膜尾征和垂体柄增大也可见与继发性垂体炎(如结节病、转移瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、Erdheim-Chester病），而不能看作独有的症状来确诊原发性垂体炎。
原发性垂体炎的鉴别诊断保留为5个组织学分型 ，包括淋巴细胞性垂体炎（LYH）、肉芽肿性垂体炎（GRH）、黄色瘤性垂体炎（XH）、坏死性垂体炎（NH）和IgG4垂体炎(表1)。存在混合形式，包括淋巴肉芽肿和黄色瘤性肉芽肿的分型。在MRI上，这些情况表现为鞍区肿块或垂体柄增粗。原发性垂体炎的第一份报道可能是肉芽肿性垂体炎（GRH），可以追溯到1917年。在回顾性的横断面分析中33例患者的组织病理学证实为原发性垂体炎（PRH），9例(23%)为肉芽肿性垂体炎（GRH），其余患者（77%）为淋巴细胞性垂体炎（LYH）。与淋巴细胞性垂体炎（LYH）的患者相比，在这个队列中的肉芽肿性垂体炎（GRH）患者出现头痛和视交叉症状的比例较高。也发现那些肉芽肿性垂体炎（GRH）患者有较高的垂体柄增粗和中央坏死的发生率。75%的患者出现尿崩症，100%患者有中枢性性腺功能低下，88%有中枢性甲状腺功能低下，63%有中枢性肾上腺功能低下，38%有生长激素缺乏，17%的有高泌乳素血症。虽然肉芽肿性垂体炎（GRH）是第二位3的最常见的原发性垂体炎，因结核病及结节病等风湿病等继发于感染额继发性垂体炎会类似肉芽肿性垂体炎，在得出患原发性肉芽肿性垂体炎（GRH）之前应排除上述情况。对于黄色瘤性垂体炎（XH），垂体腺囊状液化区域可见富含脂质的巨噬细胞浸润，可能是对Rathke 裂囊肿破裂的炎症反应，可能会导致鞍区压迫和垂体功能障碍。黄色瘤性垂体炎（XH）中浸润的泡沫细胞对巨噬细胞标志物CD68具有很强的免疫活性。IgG4相关疾病更为常见的是全身性的而不是孤立性的(垂体腺)炎症反应，且影响老年男性的发生率较高，以垂体腺的密集的单核浸润为特征，具有>10个IgG4阳性细胞/高倍视野，血清IgG4水平> 140 mg/dL (1.4 g/L)可以有力证实诊断。导致继发性垂体炎（SRH）的原因，包括与免疫相关的不良副反应事件相关的免疫检查点抑制剂，超出了这个综述的范围，会在其他地方讨论。
图3。症状性原发性垂体炎诊治流程。a.催乳素,促肾上腺皮质激素,促甲状腺激素,卵泡刺激素，促黄体生成激素；b.IGF-1,皮质醇，游离T4，游离睾酮、雌二醇；c.血清钠，血清和尿液渗透压；d.增强前的均匀信号，鞍底完好无损，垂体柄增粗，均匀强化，垂体后叶高信号缺失，*利妥昔单抗,硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环孢霉素A
4结论
鞍区和鞍上自身免疫性疾病相对罕见，大多数情况下是原发性垂体炎（PRH）。原发性垂体炎（PRH）是一种多层面的和罕见的疾病，可导致鞍区和鞍上结构性和功能性紊乱。原发性垂体炎有不同的亚型，最常见型是淋巴细胞性垂体炎（LYH）。基于垂体细胞类型或鞍上受影响区域范围，临床表现可以有很大的不同。鉴别诊断是广泛的，包括药物，全身性疾病和感染。尽管在受累区域中的活组织检查能提供最准确的诊断，目前实施诊断这些紊乱的标准是通过激素缺乏的生化评估和影像研究。而这些紊乱可以无需任何治疗，自行缓解。在某些情况下，
可能需要药物和/或手术干预来治疗这些病症。因为疾病有威胁生命的倾向，对临床医生来说,辨识原发性垂体炎的临床、生化及影像学表现是必要的。及时诊断评估并及时启动治疗能够尽可能的防止致命的后果，减轻甚至逆转垂体功能障碍。
文章引自“ICON伽马刀”伽马刀张南大夫
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